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香港大学化学家研发评估溴结构域抑制剂于活细胞治疗成效

浏览:184次    更新时间:2019-07-16 13:52:16

由香港大学化学系副教授李祥博士率领的研究团队成功研发了新颖的化学蛋白质组学平台,首次能够于活细胞内评估溴结构域(Bromodomain)抑制剂作为治疗癌症等严重疾病的候选药物。研究结果最近于顶尖科学期刊《美国化学学会期刊》发表。
 
溴结构域为存在于多种蛋白中的一类结构模块,在调控人体细胞中基因组的各种过程均扮演著重要角色。若溴结构域对基因组的调控出错,基因表达会出现异常,引致多种癌症及其他疾病。因此溴结构域抑制剂的开发不但得到学术界重点研究,还吸引多间药厂进行标靶药物研发。目前多种溴结构域抑制剂处于临床试验的各个阶段,其中大多数用于治疗癌症,亦有用于治疗其他疾病,如减低糖尿病患者患上严重心血管疾病等。与此同时,几种溴结构域抑制剂候选药物因意料之外的毒性或副作用而导致临床试验失败终止。
 
于药物研发初期深入了解候选药物在细胞中的作用及反应,将有助及早发现药物的脱靶效果引致的副作用或毒性,避免候临床试验中时间及资源的浪费。由于人体内共有61种高度相似的溴结构域,溴结构域抑制剂很容易出现脱靶效果,并对细胞作出预料之外的影响,所以在临床试验之前评估溴结构域抑制剂在细胞中的效果尤其重要。
 
现今针对溴结构域抑制剂特异性的评估大多停留在体外实验阶段,与细胞内的环境大有不同,并且通常使用「人工製造」的溴构域,与正常细胞中存在的天然溴结构域有一定差别。因此,这些检测结果未必能够全面反映溴结构域抑制剂在细胞中真正的效果,而目前则缺乏能够评估溴结构域抑制剂在细胞中的环境对不同溴结构域的特异性的方法。
 
为了填补这项技术的缺陷,李祥博士的研究团队研发了一个新颖的化学蛋白质组学平台,以评估活细胞中溴结构域抑制剂的特异性。这个平台建基于名为Photo-bromosporine (Photo-BS)的新化学探针以及最先进的量化蛋白组学技术。Photo-BS能够与细胞中多种溴结构域结合,并在特定条件下捕获这些溴结构域。将捕获到的溴结构域进行分离及质谱分析,就能确定所捕获到的是哪些溴结构域。当接受评估的抑制剂被添加到细胞中后便会与某些溴结构域结合,佔据这些溴结构域内的Photo-BS结合位点,最终导致捕获失败而无法被随后的质谱分析检测到。透过比对有或无抑制剂的检测结果,就能识别出与受试抑制剂特异型结合的溴结构域。
 
在这项研究中,李祥博士的研究团队利用多种已知的溴结构域抑制剂测试该平台的表现,结果与以往研究完全相符。愈来愈多的医学研究靶向溴结构域治疗疾病,有记录的溴结构域抑制剂数量也在迅速增加。李祥博士的研究提供了对这些新研发的抑制剂作为候选药物进行临床前评估的强大平台,对药工业和病人造成时间及资源上的损失。李祥博士期望此平台能够促进新型溴结构域抑制剂的开发。

浏览:3次    更新时间:2018-02-19 08:27:21

  

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